В результате проведенных исследований были обнаружены механизмы, с помощью которых лекарственно-устойчивая меланома становится уязвимой при отмене приема класса препаратов, называемых ингибиторами MAP-киназы (MAPK). Определив эти механизмы, ученые пришли к выводу, что терапевтические преимущества и улучшение эффективности терапии для пациентов могут быть получены при перерыве в приёме ингибиторов MAPK, за которыми следуют препараты-ингибиторы восстановления ДНК. Результаты, которые были продемонстрированы на нескольких основных подтипах опухолей меланомы (включая BRAF и NRAS), ведут к разработке стратегий развития препаратов, которые подавляют развитие лекарственной устойчивости.
Проконсультироваться Онлайн с Руководителем Института Меланомы
Реакция меланомы на МАРК терапию
Примерно у 50 % пациентов с меланомой происходит рост опухоли из-за наличия мутаций BRAF и еще у 20 процентов — мутаций NRAS. Указанные мутации при изменении уровня MAP-киназы (МАРК) приводят к развитию рака и снижают положительное прогнозирование исхода болезни. Целевые ингибиторы MAPK, которыми являются ингибиторы BRAF и MEK, избирательно блокируют ключевые сигналы, управляющие заболеванием. Однако, не каждая опухоль меланомы будет одинаково реагировать на MAPK-целевую терапию, и эффект от лечения может со временем уменьшаться, поскольку у опухоли появляется резистентность к лечению.
Результаты нового исследования основаны на предыдущих исследованиях доктора Роджера Ло, профессора медицины в области дерматологии, молекулярной и медицинской фармакологии в медшколе Дэвида Геффена в Лос-Анджелесе. Его команда обнаружила, что резистентные к лечению опухоли меланомы могут приспосабливаться, и сродни наркотикам, развивается зависимость от таргетированной МАРК терапии. Таким образом, когда лечение прекращается, происходит синдром отмены, и опухоль ослабляется. Команда Ло собирается найти способы дальнейшего ослабления опухолей, поскольку реакция на лекарственное привыкание (которая может варьироваться от простого замедления темпа роста рака до смерти от рака) может быть использована для улучшения клинических результатов.
Недавние клинические исследования и отчеты о случаях показали, что для пациентов, у которых проявился рецидив при приеме ингибиторов MAPK, повторное продолжение терапии после преднамеренного прекращения препаратов может привести к вторичному ответу. Это говорит о том, что у пациентов лекарственно-устойчивые опухолевые клетки могут заменяться лекарственно-чувствительными во время отмены препарата. Вместе с соавторами исследования, докторами Айонг Гонг и Гатьен Морисо, профессор предположил, что если они смогут идентифицировать ключевые процессы опухолевых клеток, происходящие при отмене ингибиторов MAPK, то в дальнейшем можно использовать этот процесс с помощью существующих или исследуемых препаратов, для вызова максимального уровня гибели опухолевых клеток после прекращения первичной терапии.
Методы и результаты целевой терапии меланомы
Команда профессора медицинских наук Ло использовала самые современные технологии для всестороннего анализа клеточных реакций, изучая лечение лекарственно-резистентной меланомы до и после отмены терапии MAPK.
Исследователи обнаружили, что отмена в использовании методов MAPK вызвала значительное нарастание сигналов MAP-киназы до уровней, которые оказались стрессовыми для опухолевых клеток. При достижении достаточно высокого уровня, сигналы стресса приводят к повреждению ДНК опухолевой клетки, а затем вызывают форму гибели в виде апоптоза. При еще большем повышении сигналов МАРК, говорит доктор Хонг, была обнаружена дальнейшая усиленная гибель раковых клеток. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибиторы восстановления поврежденной ДНК, которые используются против некоторых форм гинекологических злокачественных опухолей, могут оказаться полезными для лечения меланомы.
Кроме того, в исследовании предлагается таким образом снизить устойчивость к препаратам резистентных видов рака. По словам доктора Морисо, ученые в исследованиях смогли добиться прекрасных результатов при терапии нескольких видов меланомы, устойчивой к лечению.
Полученные результаты могут помочь в разработке инновационных методов лечения и новых клинических исследований, в которых используются механизмы зависимости раковых клеток от ингибиторов MAPK. Исследователи в настоящее время изучают разработку ротационной терапии, которая сама подстраивается к наиболее слабым местам ракового заболевания, говорит профессор Ло.
На данный момент в отношении лечения меланомы в Израиле наши онкологи достигли больших успехов, используя последние достижения таргетной терапии и наработки персонализированной медицины относительно каждого пациента. В Израиле также применяется метод ТИЛ терапии (tumour-infiltrating lymphocytes) для лечения метастатической меланомы, которая не поддается лечению стандартными протоколами
⇒ Проф. Яков Шехтер — ведущий специалист по лечению меланомы. Руководитель Института меланомы «Эла».
